1900年1月5日出生於河北省東光縣（現為阜成縣）一個撚售線香的手工業之家。幼年家貧無以生計。（又說出生于貧苦的農民家庭）。1907年隨父母到天津謀生，父親將他與兄荀慧榮賣予小桃紅梆子戲班學戲。不久其兄不堪忍受打罵私自逃走，只剩慧生，後被賣給河北梆子花旦龐啟發為私房徒弟，自此，荀慧生淪為家奴，吃盡苦頭，但他仍以巨大的耐力與毅力
堅持每天練功。夏天穿棉襖，冬天穿單衣，頭頂大碗，足履冰水，點香火頭練轉眼珠，日復一日，年復一年，苦功練出了硬本領，唱、念、做、打無一不精。8歲在天津首次登臺表演《雙官誥》。又隨侯俊山學梆子花旦。1909年，荀慧生以“白牡丹”藝名隨師常在冀中、冀東一帶農村市鎮唱廟會和野臺子戲。 1910年荀慧生隨師進京，得到侯俊山（十三旦）親傳的《辛安驛》、《花田錯》等戲。先後搭慶壽和、義順和、鴻順和、天慶和等梆子班。辛亥革命前期他去天津曾同革命戲劇家王鐘聲，同台演出《革命家庭》、《黑奴恨》等戲，在《革命家庭》中扮演一個鄉下姑娘。後向陳桐雲、李壽山、程繼先學習京昆藝術，直到十七歲才獨立城班。
1911年入三樂班（後易名正樂）從路三寶、薛蘭芬學京劇青衣、花旦，白牡丹與尚小雲、趙桐珊有“正樂三傑”之稱。曾拜吳菱仙、陳德霖、王瑤卿為師，並受孫怡雲、程繼先、田桂鳳、曹心泉、喬蕙蘭、李壽山等名家教益。
1918年加入喜群社，與梅蘭芳、程繼先合演《虹霓關》，與劉鴻升、侯喜瑞等合作了《胭脂虎》等戲，從此專演京劇。又同余叔岩、王鳳卿、高慶奎、朱桂芳等合作，並拜王瑤卿門下學習正工青衣。後自組“留香社”。1919年加入永勝社，同年楊小樓應上海天蟾舞臺之邀和譚小培、尚小雲赴滬，請荀慧生擔任刀馬旦，公演引起轟動，人稱楊小樓、尚小雲、譚小培和白牡丹為“三小一白”。荀慧生的表演生動活潑，扮相俊俏，使上海觀眾耳目一新，被贊為“譽滿春申”，後又與周信芳、馮子和、蓋叫天、小達子等人合作，演出《趙五娘》、《劈山救母》、《九曲橋》、《楊乃武與小白菜》等戲，名震滬上。上海國畫大師吳昌碩同知名人士嚴獨鶴、舒舍予也為宣傳和擴大荀慧生的藝術影響到處奔走。
荀慧生喜歡作畫，1924年正式拜吳昌碩為師，他又向齊白石、陳半丁、傅抱石、李苦禪、王雪濤等名師求教，豐富了他的藝術生活，提高了他的藝術素養。1927年北京報界舉辦京劇旦行評選，他與梅、尚、程一起被譽為“四大名旦”，這也標誌著他藝術走向成熟，得到社會肯定，贏得了觀眾的讚賞。1931年再次入選“四大名旦”。
建國後，荀慧生遵照周總理簽署的戲曲改革指示，為京劇藝術改革做出了大量工作。文化大革命期間備受屈辱，抑鬱而死。
