N多年前,無玄公主180歲成年華誕,儒雅帥氣的醫神吳本以壹朵梨花相贈,卻“意外”地被公主點為駙馬。玉帝逼婚,吳本不從,恰在此時,瘟君帶領眾魔前來大鬧天宮,吳本施法抵擋了瘟君的入侵,卻因此與公主二人化為凡人落到人間,瘟君則被擠壓成元魂封存在五指山洞內。相貌未變,記憶全失,吳本變身為江湖郎中,無玄公主成為賭徒鮑大銀,兩人在人間再次邂逅,結成了壹對歡喜冤家。
燕城瘟疫爆發,吳本從容淡定、有勇有謀,不僅拯救了燕城的百姓,還查出了瘟疫背後壹樁連環兇殺案的真兇,同時更虜獲了鮑大銀的芳心。
食神秦大悲為了把吳本和無玄公主重新變回神仙,只好和妖女青竹結成同盟,卻不料青竹利用秦大悲讓瘟君起死回生。重返魔界的瘟君壹心要統領三界,已然喪心病狂,青竹受傷毀容,瘟君也不管不問,反倒是秦大悲不計前嫌舍命幫助青竹恢復了容顏,青竹情感的天平漸漸傾向了秦大悲。
同安城兇案接連爆發,案情撲數迷離,吳本被太醫蓋仲景陷害,身陷囹吾。面對蓋仲景和瘟君兩方勢力的圍剿,吳本帶著大銀壹次次死裏逃生。期間,吳本與捕頭秦越結下了深厚的友誼。
幕後主使蓋仲景也漸漸浮出水面。而蓋仲景的愛徒楚練在與吳本的接觸中被其醫者仁心的品格所折服,認清了蓋仲景的邪惡本質,最終投奔了吳本的陣營,並和秦越之間發生了壹段纏綿叵測的愛情。
但是,更大的危機也緩緩逼近,在瘟君的策劃下,蓋仲景接受了瘟君的魔鬼契約,變成了神仙,“神魔聯手”,預謀壹統三界!然而機智的吳本同大銀、秦越和楚練,攜手作戰,使瘟君與蓋仲景大敗,變為凡人。
看似壹切歸於平靜,然而瘟君卻在謀劃著自己的驚天大陰謀。瘟君利用蓋仲景的魂魄,恢復了功力,從而施法使同安城百姓著魔,釋放的魔念像瘟疫壹樣肆意傳染,百姓在魔念中漸漸人性淪喪,互相殘殺。危急關頭,吳本再次挺身而出,他與鮑大銀、秦越、楚練、大悲和青竹這些患難與共的夥伴們,將不惜壹切代價,與瘟君展開最後壹場妳死我活的巔峰對決。