滿清雍正元年，康熙帝駕崩後，結束了血腥的九龍奪嫡。新的君主繼位，國泰民安，政治清明，但在一片祥和的表象之下，一股暗流蠢蠢欲動。尤其後宮，華妃（蔣欣飾）與皇後（蔡少芬飾）分庭抗禮，各方勢力裹挾其中，兇險異常。皇太後（劉雪華飾）為皇帝（陳建斌飾）舉辦了其在位十三年間唯一的一次選秀。十七歲的甄嬛（孫儷飾）與好姐妹眉莊（斕曦飾）、陵容（陶昕然飾）奉命參選，她抱著只不過來充個數的念頭，因此薄施粉黛，只等皇上“撂牌子”讓她落選。可命運卻跟她開了個玩笑，皇帝偏相中了甄嬛的智慧、氣節與端莊，再加上她是愛臣甄遠道之女，於是把甄嬛留在了宮中，三姐妹一同入選後宮，都成為了皇帝的妃嬪。
初入宮的甄嬛與眉莊、陵容結成一派，周旋在皇後和華妃兩派之間。皇後城府極深，礙於華妃兄長年羹堯在前朝黨羽甚多，實力不可小覷，所以隱忍。華妃囂張，步步緊逼，甄嬛受辱，幾度險些喪命於後宮。等到眉莊被冤，甄嬛初次懷孕被害流產。陵容變心，投奔皇後。天真的甄嬛逐漸感受到後宮的寒冷，慢慢成為後宮精明的女子。皇帝發現年羹堯的野心，令甄遠道剪除了年氏一族，甄嬛也用智慧鬥倒了華妃。但皇後擔心甄嬛羽翼漸豐會成為第二個“華妃”，於是借不敬純元皇後（已故）為名陷害甄嬛，使甄嬛再度失寵，同時也得知已有身孕和明白了自己得寵不過是因為長得極像已故的純元皇後，由此心灰意冷。甄父也被文字獄牽連而遭牢獄之災，甄嬛生下女兒朧月後，絕望的甄嬛選擇出宮至甘露寺修行。
甄嬛在寺中受盡欺淩，幸得果親王十七爺悉心照顧，二人在患難中相親相愛，只等有機會一起遠走高飛，過平常人的生活。十七爺去滇藏微服巡視，誤傳死訊，甄嬛為替十七爺報仇，也為保全腹中十七爺的骨肉，設計與皇帝相遇，重回宮中。太後為權衡後宮各方勢力同意甄嬛回宮，為了掩人耳目，皇帝假稱甄嬛是四阿哥弘歷的生母，是承德舊日宮女，到甘露寺以鈕祜祿氏之姓迎回宮中，封為熹妃。甄嬛回宮前日，十七爺卻活著回來，二人感慨為命運所弄，但為了肚子裏的孩子，甄嬛狠心斷絕了十七爺的念想，並決心靠權利保護自己的親人。甄嬛回宮後不久，太後病逝，後宮人心浮動，危機四伏。
暗戀十七爺的葉瀾依遷怒甄嬛，放貓害她動了胎氣，早產生下與十七爺的一對子女，公主靈犀和六阿哥弘曕，甄嬛受封熹貴妃，盡享恩寵。但祺貴人誣陷甄嬛與太醫溫實初私通生下雙子，逼迫滴血驗子，溫實初一怒之下自殘。眉莊受驚早產下與溫實初的一女而死，臨死前將女兒托付給甄嬛。後 晚宴間，十七爺不慎掉落荷包，被皇上發現中有小像極似甄嬛，因而起疑。無奈下浣碧謊說是自己，皇上笑而賜婚。連同小妹玉嬈也嫁與慎郡王。甄遠道的冤案終於得以平反，重新被皇帝重用，甄氏一族再度崛起。
皇後因沒有子嗣，擔心自己的後位不保，陵容企圖利用小產陷害甄嬛，不但沒成功，還反被甄嬛設計讓皇帝發現陵容用暖情香迷惑自己以及當初設計害甄嬛小產的事實，陵容被禁足，最終自盡。甄嬛再次懷孕，但卻胎像不穩，難以保胎，於是親手打落腹中不健全的胎兒並嫁禍給皇後，但皇帝顧及皇後是純元皇後的親妹妹，不肯重責。甄嬛從陵容遺言中發現純元皇後死得蹊蹺，於是借他人之口向皇帝告發純元皇後慘死的真相，皇帝大怒，下旨禁足皇後，非死不得出宮，皇後終被扳倒。準格爾赫赫入侵，大清節節敗退，甄嬛設計把瘟疫傳入敵軍，在甘露寺曾被十七爺和甄嬛所救的準噶爾首領摩格進京求和，但實為要挾，欲拿甄嬛與幽雲二州相抵，皇帝猶豫，十七爺聽聞為甄嬛求情。最後，甄嬛沒有和親，而皇帝以此看出十七爺對甄嬛有所愛慕。
雍正皇帝勤政操勞過度，身體每況愈下，開始熱衷煉丹術以求長生。生性多疑的皇帝因聽信謠言，懷疑十七爺和甄嬛有私情，於是逼迫甄嬛毒殺十七爺，甄嬛不忍，想要自飲毒酒。十七爺為保護甄嬛，偷換毒酒而亡，死在甄嬛的懷中，甄嬛傷心欲絕，心中誓要報仇。隨後便親手送走了皇上。皇帝駕崩後，四阿哥弘歷登基，甄嬛被尊為聖母皇太後，為保住允禮唯一的兒子弘曕，自請將弘曕納入果親王名下，成為一世的親王，永不參與朝政。雖然風光無限，萬丈榮光，但看著昔日的姐妹相繼死去，連敵人也不在了，又看著心上人十七爺死在自己懷中的她，終究不過是一千古傷心人罷了。
